SMA

Spinális izomatrófia genetikai vizsgálata

A spinális izomatrófia (SMA) autoszomális recesszív módon öröklődő, jelenleg gyógyíthatatlan betegség. Kialakulását a gerincvelőben található mozgató idegsejtek károsodása okozza, melynek következménye a fokozatosan súlyosbodó izomsorvadás, majd az esetek többségében az izomzat teljes bénulása. A betegség nőket és férfiakat egyaránt érint. A tünetek megjele­nésének időpontja a születéstől a fiatal felnőttkorig változhat.

Tünetek

A betegségnek három súlyossági formája létezik, melyeket a tünetek megjelenése, az elért mozgási képesség és a maximális élettartam alapján osztanak fel:

  • Az SMA I. típus a Werdnig-Hoffman kór. A tünetek általában már az első hóna­pokban jelentkeznek, a beteg nem képes önállóan felülni és kétéves kora előtt a légzőizmok bénulása következtében éle­tét veszti. Az izomgyengeség elsősorban a végtagokat érinti, a mentális fejlődés normális.
  • Az SMA II. típus a Fried-Emery kór, ahol a betegségben szenvedők kamaszkorukig élnek, azonban sohasem tanultak meg járni.
  • Az SMA III. típus a Kugelberg-Welander kór, mely nem halálos kimenetelű, de a betegek ifjúkoruktól kezdve tolókocsihoz kötöttek, bár gyermekkoruk­ban képesek voltak járni.
  • Újabban megkülönböztetnek SMA IV. típust is, melynél az izomgyengeség tünetei felnőttkorban jelentkeznek és az élettartam normális.

Genetika

Az SMA autoszomális recesszív módon öröklődő betegség, melynek előfordulási gyakorisága 1/6000, míg hordozósági gya­korisága 1/35. A hordozók tünetmentesek. Két hordozó szülő esetén 25% kockázat van arra, hogy gyermekük SMA betegségben fog szenvedni, 50% az esélye, hogy gyermekük hordozni fogja a beteg gént, illetve 25% az esélye, hogy egészséges nem hordozó lesz. Csak az esetek 2%-ban fordul elő új (de novo) mutáció kialakulása az SMN1 génben (l. lent), így tehát a beteg gyermek úgy született meg, hogy az egyik szülő nem volt mutáció hordozó.

Csak az SMA enyhébb formáinál fordulhat elő, hogy egy SMA betegnek gyermeke születik. Ebben az esetben 50% a kockázat, hogy gyermekük SMA beteg lesz, ill. 50% az esély, hogy tünetmentes hordozó lesz, amennyiben a másik szülő is mutáció hordozó lenne. Amennyiben a másik szülő nem hordozza a mutációt, úgy minden utódjuk tünetmentes hordozó lesz.

Diagnosztika

  • Elektromiográfia (EMG): Az izomrostok elektromos tevékenységének vizsgálata és rögzítése számítógépes grafikus módszerrel. Különböző betegségekben az izmok elektromos tevékenysége jellemző módon változik meg. A vizsgálattal lehetővé válik a központi idegrendszer (gerincvelő) és a perifériás idegek sérüléseinek (ideg- és izomösszeköttetések) megkülönböztetése, vala­mint az idegek ingerületvezetési sebességének mérése.
  • Izombiopszia: Az eljárás során sebészeti úton egy kis darab izomszövet eltávolítása történik, majd ennek laboratóriumi vizsgálata a betegség felderítésére. A mozgató idegsejtek pusztulása (neurogén atrófia) esetén az izomrostok beidegzését a szomszédos egységek veszik át. A szövettani képen jól elkülöníthetőek a sorvadt és a megnagyobbodott izom­rostok. A neurogén atrófiára bizonyítékot nyújthatnak még további speciális, enzimatikus festődések (NADH, ATP-áz) alapján végzett szövettani vizsgálatok.

Molekuláris genetikai vizsgálatok

  • Direkt mutáció analízissel az SMN1 és SMN2 gének (7. és 8. exon) jelenléte vagy hiánya mutatható ki. Ha az SMN1 gén 7. exonja homozigóta formában hiányzik, a betegség molekuláris genetikai diagnózisa igazolt. Ez a módszer azonban nem ad lehetőséget a hordozóság, illetve az összetett heterozigótaság kimutatására. Az SMN1 és SMN2 gének pontos kópiaszámának meghatározására a real-time PCR alkalmas. SMA betegekben mindkét módszerrel 0 SMN1 gén kópiát detektálunk a meghatározó génszakaszban (7. exon), míg az SMN2 gén legalább 1 kópiában mindig jelen van.
  • Mennyiségi analízis: Egészséges hordozó egyének esetén 1 SMN1 7. exon génkópiát látunk, míg nem hordozóknál 2 génkópiát. Az össze­tett heterozigóta betegekben 1 SMN1 génkópiát detektálunk, vagyis hordozóknak látjuk, így a vizsgálat csak akkor teljes körű, ha a pontmutációt szekvenálással azonosítjuk. Mód van az SMN2 gén 7. exon kópiaszám meghatározására is. Ez nem diagnosztikus értékű, azonban szükség lehet rá, amikor a jövőbeni terápiás kipróbálásokba válogatják be a szülő kérése alapján a beteg gyermeket.
  • Szekvenálás: Az SMN1 gén bázissorrendjének meghatá­rozása. Ezzel a módszerrel azonosítható az SMN1 génben elhelyezkedő kóros pontmutáció. Bonyolult és költ­ségigényes módszer, de ez is elérhető vizsgálat.

Megelőzés

Mivel az SMA hordozósági gyakorisága a populációban más autoszómális recesszív betegségekhez képest magas, a megelőzés szempontjából fontos a genetikai szűrővizsgálatok bevezetése. Ha a családban született már egy beteg gyermek, a következő gyermek vállalásakor mindenképp javasolt a prenatális vagy preimplantációs vizsgálat elvégzése, illetve a közeli, gyermekvállalás előtt álló családtagok hordozósági állapotának meghatáro­zása. A vizsgálat 18 éves kor alatt nem végezhető el a kiskorúak védelme érdekében

Azokban a családokban, ahol a mutáció már előfordult, a hozzátartozók hordozósági állapotának megha­tározása létfontosságú a megelőzés szempontjából. Családtervezés esetén genetikai tanácsadást biztosítunk és szükség esetén preimplantációs analízist (PGD) végzünk beültetésre váró preembriókban ill. prenatális vizsgálatot biztosítunk chorion biopsziából izolált magzati DNS mintában.

Preimplantációs ill. prenatális diagnosztika:

A preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD) a prenatális diagnosztika legkorábbi formája, ami a beágyazódás előtti preembrió (előébrény) genetikai vizsgálatát jelenti. Erre a megtermékenyüléstől a blasztociszta (hólyagcsíra) állapot eléréséig van lehetőség. A vizsgálatot hordozó vagy beteg szülőpár esetén végzik, illetve olyan családoknál, akiknek már született beteg gyermeke. Az analízis eredményei megmutatják, hogy a magzat a beteg testvérrel azonos szülői kromoszóma­szakaszokat, illetve SMN1 gént örökölte-e. Célja, hogy a célzott genetikai analízist követően kizárólag az egészséges embriók kerüljenek beültetésre.

A prenatális diagnosztika segítségével a természetes úton fogant terhességekben korai magzati korban mutatható ki a betegség. A terhesség 11-12. hetében chorionboholy biopsziát végeznek, a chorionból izolált, a magzat genetikai állományát tükröző DNS mintában detektálható az SMN1 gén jelenléte vagy hiánya. A vizsgálatot szintén a hordozó vagy beteg szülőpár esetén végzik el, eredményei megmutatják, hogy a magzat a beteg testvérrel azonos SMN1 gént örökölte-e.

Terápia

Jelenleg nem léteznek a betegség teljes megszüntetését szol­gáló terápiás eljárások, de vannak módszerek, melyek ígéretes­nek bizonyultak. A terápiás kipróbálások megszervezését egy európai konzorcium (TREAT-NMD) bonyolítja.

Klinikai ellenőrző vizsgálatok

A betegek életminőségének javítása alapvető követelmény. A légzésfunkció követése évente javasolt. Bármilyen elváltozás esetén a kezelőorvos gyógyszeres kezeléssel beavatkozhat, ezért célszerű rendszeres orvosi vizsgálaton részt venni. Szükség lehet a gerincferdülés műtéti javításra és a légzés éjszakai támogatására is. Szintén a kezelőorvossal kell megbeszélni, hogy milyen speciális gyógytornára, mozgatásra van szüksége a beteg gyermeknek.