DMD

Duchenne/Becker izomdisztrófia genetikai vizsgálata

Az örökletes izomdisztrófiák a ritka, krónikus, izomsorvadással járó betegségek nagy csoportját alkotják, melyek közül leggyakoribb a Duchenne/Becker-féle izomdisztrófia. A betegséget az izomműködéshez fontos fehérje, a dystrophin károsodása, illetve hiánya okozza, ami fokozatosan az izomzat teljes pusztulásához vezet. Jelenleg nem létezik a betegség teljes gyógyítására szolgáló terápiás kezelés.

A Duchenne/Becker-féle izomdisztrófia a leggyakoribb nemhez kötött, recesszív öröklődést mutató betegség, ezért elsősorban fiatal férfiakat érint, míg a nők hordozók és csak nagyon ritkán betegek. A betegségnek két, különböző súlyossági formáját különböztetjük meg: a súlyosabb tüneteket mutató Duchenne izomdisztrófiát (DMD), melynek előfordulási gyakorisága 1:3500, illetve az enyhébb lefolyású Becker izomdisztrófiát (BMD), melynek előfordulási gyakorisága 1: 30 000.

Tünetek

Jellemző a fokozatosan súlyosbodó izomsorvadás, mely a végtagokról terjed a törzsizomzatra, legtöbbször a szívizom is érin­tett. További tünetként előfordulhat értelmi károsodás is.

A DMD-betegeknél a tünetek megjelenésének időpontja 2-3 éves korra tehető, 13-15 éves korra a betegek kerekesszékbe kényszerülnek, és 20-25 éves korban a szívizom és a légzőizmok bénulása miatt bekövetkezhet a halál.

A BMD-forma enyhébb tünetekkel jellemezhető, melyek késő gyermekkorban ill. fiatal felnőttkorban kezdődhetnek, nincs korai halál, azonban kifejezettebb a szívizom érintettsége.

Genetika

A betegség hátterében az izomműködéshez fontos dystrophin fehérje génjében történt mutáció áll. A dystrophin a jelenleg ismert legnagyobb emberi gén, ezzel magyarázható a génben kialakult új mutációk viszonylag nagy aránya. Mivel a DMD/BMD egy X-kromoszómához kötött betegség, ezért elsősorban férfiakat érint.

Az esetek 2/3 részében, a beteg az anyjától örökli a mutációt hordozó X-kromoszómát, míg a fennmaradó 1/3 részben a betegség kialakulásáért a génben létrejövő új mutáció a felelős. A férfiak X-kromoszómájukat anyjuktól, Y kromoszómájukat apjuktól öröklik, így ha az anya egyik X-kromoszómáján hordozza a betegséget, akkor 50% esély van arra, hogy fiának a beteg gént adja át. Egy hordozó anya lányának pedig 50% esélye van, hogy ő is hordozó legyen. BMD-beteg férfiak lányai mindig hordozzák a beteg gént.

A mutációt hordozó nők egészségesek, mivel ők két X kromoszómával rendelkeznek és az egészséges aktív X-kromoszómán lévő gén elegendő fehérjét termel. Ritka esetben előfordulhat, hogy a véletlenszerű X-kromoszóma inaktiváció során a sejtek többségében az egészséges X kromoszóma inaktiválódik és a hordozó nő enyhébb formában mutatja a betegség tüneteit (manifesztálódó hordozó).

A betegség két súlyossági formája közötti különbség a keletkező hibás dystrophin fehérje hosszából következik:

  • A súlyosabb DMD típusnál a dystrophin gén mutációja következtében nem képződik fehérje, illetve csonkolt dystrophin fehérje jön létre, melynek életideje az izomrostban nagyon rövid, és ez az izom-rostok pusztulását eredményezi.
  • Az enyhébb BMD formánál a mutáció következményeként a keletkező fehérje kisebb, mint a normál dystrophin, de valamennyire működőképes és stabilizálni tudja az izommembránt az összehúzódások és el­ernyedések során.

Diagnosztika

  • CK-teszt: A vizsgálat során a kreatin-foszfokináz (CK) en­zim szintjét mérik a vérben. A DMD/BMD-betegeknél a CK en­zim a sejtmembrán károsodása következtében kijut a sejtből a vérbe, ami az izomrostok pusztulásának jele. A Duchenne-betegek CK-értéke rendkívül magas, 15 000-35 000 U/l, míg a Becker-betegeknél ez néhány ezer U/l (normális érték 60 U/l).
  • DNS-vizsgálat: A dystrophin gén nagy mérete miatt ma­gas a mutációk kialakulásának lehetősége. Az esetek mint­egy 65%-ában a dystrophin gén valamely szakaszának ki­esése (deléciója), 5%-ában megkettőződése (duplikációja), 30%-ában pontmutációja (valamilyen, a DNS-t felépítő nukleotid cseréje) fordul elő. A dystrophin génben előforduló deléciók illeve duplikációk rutinszerűen kimutathatóak (ún. multiplex PCR- illetve MLPA- technikával), viszont a pontmutációk azonosítása a gén nagy mérete miatt rendkívül költséges, így csak valóban indokolt esetekben (biztos klinikai diagnózis) célszerű elvégezni.
  • Izombiopszia: Ha a DNS-analízis nem hoz eredményt, a betegtől műtéti úton mintát vesznek a vázizomból, ez az izombiopszia. A minta festődése alapján kimutatható a dystrophin fehérje jelenléte, illetve hiánya. Ha egyáltalán nem tapasztalható festődés, akkor az izomrostokban nem termelődik dystrophin fehérje. Ez egyértelműen bizonyítja a betegséget.

Megelőzés

A gén nagy méretéből adódóan az új mutációs esetek száma nagy, de azokban a családokban, ahol a mutáció már előfordult, a nagykorú női hozzátartozók hordozósági állapotának meghatározása létfontosságú a megelőzés szempontjából. Gondolni kell arra is, hogy a beteg gyermek édesanyjában a testi és ivarsejtekben mozaikosság fordulhat elő, azaz nem minden sejt hordozza a dystrophin gén hibáját. Ebben az esetben a látszólag negatív eredmény egy újabb beteg gyermek megszületésével járhat, így részükre mindenképpen javasolt a magzati vizsgálat felajánlása.

Prenatális (születés előtti) vizsgálatok

A preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD) a prenatális diagnosztika legkorábbi formája, ami a beágyazódás előtti preembrió (előébrény) genetikai vizsgálatát jelenti. Erre a megtermékenyüléstől a blasztociszta (hólyagcsíra) állapot eléréséig van lehetőség. A vizsgálatot hordozó női családtagok esetén végzik el. Az analízis eredményei megmutatják, hogy a magzat a beteg testvérrel azonos szülői kromoszóma­szakaszokat, illetve dystrophin gént örökölte-e. Célja, hogy a célzott genetikai analízist követően kizárólag az egészséges embriók kerüljenek beültetésre.

A prenatális diagnosztika segítségével a természetes úton fogant terhességekben korai magzati korban mutatható ki a betegség. A terhesség 11-12. hetében chorionboholy biopsziát végeznek, a chorionból izolált, a magzat genetikai állományát tükröző DNS mintában detektálhatók a dystrophin gén különböző sérülései. Célja, hogy kimutassák, hogy a fiúmagzat a beteg testvérrel azonos dystrophin gént örökölte-e vagy pedig egészséges lesz. A vizsgálatot olyan családoknál végezhető el, amelyekben már született beteg gyermek és azonosították a mutációt.

Terápia

Jelenleg nem léteznek a betegség teljes megszüntetését szolgáló terápiás eljárások, de már vannak módszerek, melyek ígéretesnek bizonyultak.

Klinikai ellenőrző vizsgálatok

A betegség jelenleg még nem gyógyítható, de a betegek életminőségének javítása alapvető követelmény. A szívizomzat ellenőrzése a szívultrahangos vizsgálatával, illetve a légzésfunkció követése évente javasolt. Bármilyen elváltozás esetén a kezelőorvos gyógyszeres kezeléssel beavatkozhat, ezért célszerű rendszeres orvosi vizsgálaton részt venni.

Szükség lehet a gerincferdülés műtéti javítására, és sor kerülhet a légzés éjszakai támogatására is. Jelen tudásunk szerint kortikoszteroidok adása lassítja a betegség progresszióját, nem-specifikusan lassítja az izomrostok pusztulását, így a betegek járóképessége átlagosan két évvel tovább megőrizhető.