Fragilis X-szindróma

Fragilis X-szindróma (FRAXA, FXS) genetikai vizsgálata

A Fragilis X szindróma (törékeny X-szindróma) következtében romlanak az érintettek intellektuális képességei: a férfiak esetében ez az értelmi képességek csökkenésének leggyakoribb öröklődő oka – 4000 férfiből nagyjából 1 lesz érintett – a nőknél pedig szintén viszonylag gyakori ok, 8000-ből körülbelül 1 nő érintett. A legfontosabb tünetek a tanulási nehézségek és a kognitív képességek általános alulfejlettsége, ami a férfiak esetében súlyosabb formában jelenik meg, mint a nőknél.

Mi a Fragilis X szindróma (törékeny X-szindróma)?

A fragilis X-szindróma csaknem összes esetét az X nemi kromoszómán található FMR1 gén mutációja okozza, amelynek során a gén egyik bázishármas-ismétlődése meghosszabbodik: a CGG bázishármas normális esetben 5-45 alkalommal ismétlődik a génben, a betegség fennállásakor azonban 200-nál is több ismétlődés található

A CGG abnormális mértékű ismétlődése és túlzott metilációs állapota miatt az FMR1 gén aktivitása gátlódik, ami megakadályozza, hogy a génről átíródjon a fragilis X-mentális retardáció 1 fehérjének (FMRP) nevezett géntermék. A betegség tünetei azért érintik súlyosabban a férfiakat, mert ők csak egyetlen X-kromoszómával rendelkeznek, így a sérült gén által kiváltott tüneteket nem enyhíti egy másik, egészséges X-kromoszóma gén, mint a nők esetében.

Mik a fragilis X-szindróma tünetei?

Az érintetteknél többnyire már 2 éves kor körül tapasztalható a beszéd- és a nyelvfejlődés késleltetettsége: a legtöbb fiúnál enyhe vagy közepes súlyosságú értelmi károsodás lép fel, a lányoknak viszont csak körülbelül a harmadánál lép fel hasonló probléma. Gyermekkorban szorongás és hiperaktivitás is felléphet (például figyelemhiányos hiperaktivitás betegség, ADHD), emellett a koncentrációképesség is jelentősen csökkenhet. Súlyos esetekben agresszív magatartás jellemző. Az érintettek mintegy harmadánál az autizmus spektrumzavar tünetei is megjelennek: ők kevésbé képesek másokkal kommunikálni és az átlagosnál nehezebben alakítanak ki új szociális kapcsolatokat. Lányokban az értelmi képességek hanyatlása kevésbé súlyos, inkább csak tanulási nehézségekben nyilvánul meg. A fiúk 15 százalékában epilepsziás rohamok is előfordulhatnak, ugyanez a lányok mintegy 5 százalékát érinti.

A legtöbb férfi betegnél már a gyermekkorban különféle fizikai tünetek is megjelennek, amelyek az életkor előrehaladtával egyre inkább láthatóvá válnak: jellemző például a hosszúkás és keskeny arc, a nagy fülek, az előreugró állkapocs és homlok, a rendellenesen rugalmas ujjak, a lúdtalp,  a herék megnagyobbodása a serdülőkort követően. Az arc jellegzetes elváltozásai az érintett nőkben nagyon ritkán fordul elő.

A törékeny X-szindróma jelenleg nem gyógyítható, támogató jellegű kezelések azonban elérhetőek a beteg gyermekek számára:

  • Speciális oktatással és a túlzott ingerek kerülésével csökkenthető a magatartásbeli zavarok megjelenésének esélye;
  • A viselkedésbeli problémák gyógyszeres úton is enyhíthetőek lehetnek, bár jelenleg nem ismert olyan gyógyszer, amely kifejezetten ezeknek a gyermekeknek a tüneteit enyhítené;
  • Fontos lehet a minél korábban megkezdett beszéd- és képességfejlesztés is.

A törékeny X-szindrómát okozó mutáció

Premutáció (55-200 között CGG ismétlődés)

Abban az esetben, ha a FMR1 gén CGG bázishármasa 55-200 közötti alkalommal ismétlődik a normálisnak tekinthető 5-45 helyett, mutációt megelőző állapotról beszélünk (premutáció). (A 45-54 CGG ismétlődés esetében úgynevezett köztes zónáról beszélünk, amely még nem premutációs állapot, viszont csökkenti a gén stabil állapotát). Nők esetében ilyenkor az jelenti a problémát, hogy a CGG ismétlődései a petesejtek érési osztódásai során 200 fölé nőhetnek, ez pedig beteg utód megszületésével jár. Férfiaknál ezzel szemben a hímivarsejtekben csak kis mértékben nő meg a CGG ismétlődéseinek száma, így a férfiak általában premutációs állapotú gént adnak át leányutódjaiknak..

Premutáció jelenléte esetén mind a férfiak, mind a nők értelmi képességei normálisak maradnak, ahogyan a fizikai megjelenésük is. Ugyanakkora férfiaknál idős korban gyakran előfordulhat remegések és az izommozgások koordinációjának zavarából adódó bizonytalan mozgás (fragilis X kromoszómához köthető remegéses és mozgáskoordinációs zavar; FXTAS). Mindezt további neurológiai tünetek, így például emlékezetzavarok, az értelmi képességek romlása, pszichózisok, valamint a környéki idegek károsodása (periferiális neuropátia) kísérheti.

Nőknél az FMR1 gén premutációi következtében a petesejtek érési folyamata zavart szenvedhet; a menopauza túlságosan fiatal életkorban jelentkezik, illetve az átlagosnál sokkal nehezebben esnek teherbe. Ezt a tünetegyüttest fragilis X-kromoszómához köthető primer petefészek elégtelenségnek (FXPOI) nevezzük. Ritkábban idős korban FXTAS is megjelenhet, ennek tünetei azonban enyhék maradnak.

Teljes mutáció (200 feletti CGG ismétlődés)

A 200 feletti CGG ismétlődések hatására már zavart szenved az FMRP nevű fehérje termelődése. Ez a fehérje többi között más fehérjék működésének szabályozásában játszik szerepet, emellett az idegsejtek egymás közötti kapcsolatainak, az úgynevezett szinapszisoknak a kialakításában is részt vesz; a szinapszisok megfelelő működése alapvetően fontos az idegingerületek megfelelő feldolgozásához, így ha ez a funkció sérül, annak az értelmi képességek romlása lehet a következménye.

Az FMR1 gént érintő egyéb mutációk

Az esetek egy százalékánál is kisebb arányban előfordulhat, hogy a fragilis X-szindrómát nem az FMR1 génben előforduló CGG ismétlődések megnövekedése okozza, hanem más mutációk. Ilyen lehet a gén egyes szakaszainak törlődése, a gén egészének elvesztése vagy az FMRP fehérje egy-egy aminosavjának a megváltozása. Ezek a mutációk a fehérje háromdimenziós szerkezetének megváltozását okozzák, amely funkcionális zavarokhoz vagy a fehérje termelődésének teljes leálláshoz is vezethetnek. Az abnormális szerkezetű vagy hiányzó fehérje zavart okozhat az idegrendszeri működésekben, ami ugyanúgy előidézheti a fragilis X-szindrómára jellemző tüneteket.

Milyen mutációvizsgálatokat végzünk a fragilis X-szindróma gyanúja vagy diagnózisa esetén?

Centrumunkban az FMR1 gén CGG ismétlődéseinek mértéke kerül meghatározásra, amelynek kóros eltérése alapján már felállítható a biztos diagnózis: Ez a vizsgálat nem csak a típusos értelmi és testi tünetek fennállása esetén indokolt, hanem olyan esetekben is hasznos, amelyekben csak autizmus vagy egyéb viselkedési zavar észlelhető a kisgyermekben. Fontos továbbá a családtagok szűrése ismert FRAXA betegséggel érintett családok esetében.

Tudni kell, hogy léteznek nagyon hasonló, de ritkábban előforduló fragilis X kórképek is. Az úgynevezett FRAXE betegséget például az FMR2/AFF2 gén hasonló mutációja okozza. Az autizmus spektrum betegségben pedig még számos egyéb gén hibája merül fel, ezért negatív vizsgálati eredmény esetében tanácsos további genetikai vizsgálatokat kezdeményezni. Centrumunk ebben is tud segíteni, külföldi együttműködés keretében.

Vállalhatok-e újabb gyermeket, amennyiben egy korábban született gyermekemnél törékeny X-szindróma van jelen?

A fragilis X-szindróma az X kromoszómához kötötten és domináns módon öröklődik, ami azt jelenti, hogy elegendő, ha lányoknál csak az egyik X kromoszómán van jelen a CGG ismétlődés meghosszabbodása. Férfiaknál csak egy FMR1 gén fordul elő, hiszen nekik csak egy X kromoszómájuk van, emiatt lesz súlyosabb a betegség.

A hibás gén továbbörökítésének kockázata 50% apáról lánygyermekére (fiának nem ad át X kromoszómát) ill. az anyáról mindkét nemű gyermekére. A premutációt hordozó nőkben nagyon magas a kockázat, hogy a megtermékenyített petesejtben tovább nőjjön a CGG ismétlődés szám és a premutáció teljes mutációra változzon az utódban. Ezért a nagyméretű premutációt hordozó, de egészséges anyának 50% kockázattal lehet fragilis X beteg gyermeke (beteg lánya is, de enyhébb tünetekkel).

Mindezek alapján egyértelmű, hogy gyermekvállalást meglőzően tisztázni kell a családban előforduló tünetek hátterét. Ehhez genetikai tanácsadáson kell részt venni, amelyet a DNS analízis követ.

Nagyon fontos, hogy megelőzzük az újabb beteg gyermek megszületését, amelynek két lehetősége adott centrumunkban:

  • Célzott magzati vizsgálatot biztosít a terhesség 12. hetében végzett chorionboholy mintavétel. Ekkor megvizsgáljuk, hogy a magzat FMR1 génjében/génjeiben hány CGG ismétlődés fordul elő, így meg tudjuk mondani, hogy a születendő gyermek örökölte-e a fragilis X betegséget. A szülők ekkor dönthetnek a terhesség további sorsáról.

Második lehetőségként mód van mesterséges megtermékenyítéssel létrehozott terhességre is, amelyet a beültetendő nyolcsejtes preembriók genetikai vizsgálata (preimplantációs genetikai diagnosztikai vizsgálat; PGD) előz meg. A PGD vizsgálattal kimutatható, hogy a beültetendő preembrió X-kromoszómája hordozza-e az FMR1 gén felesleges CGG ismétlődéseit, és amennyiben igen, azok a preembriók nem kerülnek beültetésre, csak az egészséges, mutációmentes preembriók.