Milyen betegségek a miotóniás disztrófiák?
A felnőttkorban kialakuló izomsorvadásos betegségek közül a miotóniás disztrófiák a leggyakoribbak. Miotóniának az izmok elhúzódó összehúzódását nevezzük, amikor az érintett izmok nem tudnak kellően elernyedni. Ilyen lehet például, ha a beteg megmarkol egy kilincset, ezt követően azonban nem tudja ismét kinyújtani az ujjait. Az állkapocs ideiglenes összezáródása szintén előfordulhat. A tünetek súlyossága egyénenként változó, gyakran még akár egyazon családon belül is. Jellemző a betegség kezdetének mind korábbi megjelenése az egyes generációk során, adott családon belül. Ez a két említett génben lévő CTG illetve a CCTG nukleotid ismétlődések egyre nagyobb meghosszabbodásával magyarázható. A két, genetikailag teljesen eltérő típus tünetei nagyon hasonlóak, klinikai vizsgálat alapján nehezen különböztethetőek meg, de az 1-es típus sokkal gyakoribb és súlyosabb. A DM1 típusban a miotóniás tüneteken kívül majdnem mindig kísérő tünet az izomgyengeség, amely az arcon is kifejezett, a szemlencse zavarosodása (szürkehályog), 2-es típusú cukorbetegség, szívritmus zavarok, magatartási zavarok, valamint férfiakban korai kopaszodás és termékenységi zavar. A CTG ismétlődés hossza magyarázza a különböző tünetek előfordulását ill. megjelenésük időpontját. Ennek alapján megkülönböztetünk enyhe (CTG szám 50-150, kezdet 20-70 éves korban; klasszikus (CTG szám 100-1000, kezdet 10-30 éves korban) valamint kongenitális (CTG szám >1000, kezdet újszülöttkorban) típusokat.
A 1-es típus veleszületett formájánál a tünetek már a baba születésekor is jól kivehetőek; az izomtónus ezekben az esetekben gyenge (hipotónia), a lábfej felfelé álló és befelé forduló, a légzés nehezített, a baba fejlődése pedig csak késleltetetten megy végbe, az értelmi képességek elmaradása mellett.
Az említett egészségügyi problémák akár életveszélyesek állapotot is jelenthetnek, különösen a légzőizmok érintettsége illetve a súlyos szív ingerületvezetési zavarok miatt. Éppen ezért fontos a betegek rendszeres EKG vizsgálata, esetleg pacemaker beültetésére is szükség lehet. Támogató terápiaként fájdalomcsökkentés, a szürkehályog és a cukorbetegség kezelése, hormonpótlás, járást támogató gyógyászati segédeszközök jöhetnek szóba.
Mi okozza az összetett tünetegyüttest?
A betegség 1-es típusában érintett DMPK és a 2-es típusban érintett CNBP gének pontos funkciói egyelőre tisztázatlanok, bár a betegségek kutatása során egyre többet tudunk meg normális illetve kóros működésükről.
A 19-es kromoszóma hosszú karján elhelyezkedő DMPK gén – többek között – a miozin-foszfatáznak nevezett izomfehérje gátlásában vesz részt: ez olyan enzim, amely az izomösszehúzódás és –elernyedés szabályzásában szerepel. A DMPK gén által előállított fehérje ezen kívül a sejtek közötti kommunikációs folyamatokban vesz részt, és valószínűleg fontos ahhoz, hogy a szív, az agysejtek és a vázizomrostok sejtjei megfelelően tudjanak működni. A DMPK gén néhány másik gén működésének szabályzásában vesz részt. Ezzel magyarázható az izomelernyedésben szereplő klorid csatorna, a cukorbetegség kialakulásáért felelős inzulin receptor, ill. a normális értelmi működéséhez szükséges agyi microtubulus-asszociált tau-fehérje defektusa.
A 3-as kromoszóma hosszú karján elhelyezkedő CNBP gén a CCHC-típusú cinkujj nukleinsavkötő fehérje termelődésének szabályzásában vesz részt. A CNBP fehérje a szervezet többféle szövetében is megtalálható, legnagyobb mennyiségben azonban a szívben és a vázizmokban van jelen. A fehérje pontos funkciója egyelőre nem ismert, az azonban igen, hogy szükség van rá a magzat normális ütemű fejlődéséhez.
A DMPK és a CNBP génekben létrejövő mutációk hatására abnormális szerkezetű hírvivő RNS (mRNS) termelődik (az mRNS molekulák a génekről termelődő fehérjék szerkezetének kialakításában játszanak alapvetően fontos szerepet.) Az mRNS molekulák ezekben az esetekben túl hosszúak, ez pedig ahhoz vezet, hogy az érintett sejtekben – a DMPK és a CNBP génekről átíródó fehérjéken kívül – számos más fehérje sem fog tudni megfelelő módon működni az izomrostokban és néhány egyéb szövettípus sejtjeiben. Mindezen molekuláris szintű változások a miotóniás disztrófia szerteágazó tüneteinek megjelenését eredményezi.
A mutáció kialakulása
DM1 típus
A DMPK gén egyik részlete 3 olyan nukleotidot (CTG) tartalmaz, amely többszörösen ismétlődik ebben a génszakaszban; normális állapotban is. A betegség kialakulása a következőkben foglalható össze:
- Normál allélok: 5-34 CTG ismétlődés a DMPK génben
- Instabil, normál (premutációs) allélok: 35-49 CTG ismétlődés. Az ilyen egyéneknek nincsenek DM1 tünetei, azonban gyermekeiknél magasabb a kockázat meghosszabbodott allélok öröklődésére, ill. a betegség megjelenésére
- Teljes mértékben tüneteket örökítő, mutációs allélok: >50 CTG ismétlődés. Öröklődésük mindenképpen a betegség tüneteinek megjelenésével jár. Minél hosszabb allél kerül az utódba, annál korábban és súlyosabb formában jelennek meg a tünetek. Anyai átörökítés esetén magasabb a hosszabbodás kockázata, gyakran >1000 ismétlődéssel, ami a kongenitális típust eredményezi.
DM2 típus
A CNBP gén egy szakaszában 4 olyan nukleotid van jelen, amely többszörösen is ismétlődik: a CCTG tetranukleotid ismétlődés a legtöbb emberben 26-nál kevesebbszer ismétlődik, a miotóniás disztrófia 2-es típusában szenvedő betegekben azonban jóval többször, 75 és 11 000 közötti számban is jelen lehet a génben.
A miotóniás disztrófiák mely típusainak mutáció vizsgálatát végezzük el?
Centrumunkban – a betegség gyanújának fennállása esetén – jelenleg csak a DMPK gén mutációvizsgálata végezhető el. A ritkább CNBP gén mutációk analízise külföldi együttműködésben lehetséges.
Mely esetekben kerülhet sor a genetikai tesztek elvégzésére?
A genetikai tesztek elvégzésére rendszerint a neurológiai vizsgálatot követően kerül sor. A tesztek elvégzését genetikai konzultáció előzi meg: az érintettek ennek során – a megfelelő szakmai információk birtokában – saját maguk dönthetik el, hogy el kívánják-e végeztetni a diagnosztikai vizsgálatot. Fontos tudnivaló, hogy a miotóniás disztrófia mindkét típusa autoszómális domináns módon, azaz 50%-os kockázattal adódik át az utódokba.
Abban az esetben, ha az kérdéses nagykorú egyénnél nincsenek jelen a miotóniás disztrófia tünetei, a családban azonban már előfordult a betegség, van rá esély, hogy a betegség a jövőben kialakuljon, ezért érdemes lehet elvégeztetni a tesztet. Ez a későbbi gyerekválallás miatt lehet fontos. Ilyenkor fel kell készülni a genetikai teszt eredményének pszichológiai következményeire, amennyiben az eredmény esetleg pozitív lesz.
Vállalhatnak-e a szülők újabb gyereket, ha gyermeküknél igazolódtak a DMPK, illetve a CNBP gének mutációi?
Igen, ebben az esetben azonban a terhesség 11-12. hetében mindenképpen érdemes elvégeztetni a magzat genetikai vizsgálatát (lepényboholy mintavétel). Ezzel a vizsgálattal egyértelműen kimutatható, hogy a magzat örökítőanyagában milyen hosszúságban vannak jelen a betegség 1-es vagy 2-es típusára jellemző nukleotidismétlődések. A genetikai vizsgálattal így nem csak az állapítható meg, hogy a babánál jelen lesz-e a betegség, hanem tapasztalati úton az is előrejelezhető, hogy milyen súlyossággal fog előfordulni. (Például ha a CTG ismétlődés szám meghaladja az 1000-et, a baba nagy valószínűséggel a legsúlyosabb DM1 típussal fog megszületni.
Egy másik lehetőség a mesterséges megtermékenyítéssel létrehozott terhesség, amelyet a beültetendő nyolcsejtes preembriók genetikai vizsgálata (preimplantációs genetikai diagnosztikai vizsgálat; PGD) előz meg. A PGD vizsgálattal kimutatható, hogy a beültetendő preembrió hordozza-e a betegségben érintett gének nukleotidismétlődéseit, és amelyik preembrió igen, az nem kerül beültetésre, csak az egészséges, mutációmentes preembriók. A statisztikai adatok alapján a nyolcsejtes preembriók mintegy fele hordozza a kóros nukleotid ismétlődéseket.
