Mik a fragilis X-szindróma tünetei?
Az érintetteknél többnyire már 2 éves kor körül tapasztalható a beszéd- és a nyelvfejlődés késleltetettsége: a legtöbb fiúnál enyhe vagy közepes súlyosságú értelmi károsodás lép fel, a lányoknak viszont csak körülbelül a harmadánál lép fel hasonló probléma. Gyermekkorban szorongás és hiperaktivitás is felléphet (például figyelemhiányos hiperaktivitás betegség, ADHD), emellett a koncentrációképesség is jelentősen csökkenhet. Súlyos esetekben agresszív magatartás jellemző. Az érintettek mintegy harmadánál az autizmus spektrumzavar tünetei is megjelennek: ők kevésbé képesek másokkal kommunikálni és az átlagosnál nehezebben alakítanak ki új szociális kapcsolatokat. Lányokban az értelmi képességek hanyatlása kevésbé súlyos, inkább csak tanulási nehézségekben nyilvánul meg. A fiúk 15 százalékában epilepsziás rohamok is előfordulhatnak, ugyanez a lányok mintegy 5 százalékát érinti.
A legtöbb férfi betegnél már a gyermekkorban különféle fizikai tünetek is megjelennek, amelyek az életkor előrehaladtával egyre inkább láthatóvá válnak: jellemző például a hosszúkás és keskeny arc, a nagy fülek, az előreugró állkapocs és homlok, a rendellenesen rugalmas ujjak, a lúdtalp, a herék megnagyobbodása a serdülőkort követően. Az arc jellegzetes elváltozásai az érintett nőkben nagyon ritkán fordulnak elő.
A fragilis X-szindróma jelenleg nem gyógyítható, támogató jellegű kezelések azonban elérhetőek a beteg gyermekek számára:
- speciális oktatással és a túlzott ingerek kerülésével csökkenthető a magatartásbeli zavarok megjelenésének esélye;
- a viselkedésbeli problémák gyógyszeres úton is enyhíthetőek lehetnek, bár jelenleg nem ismert olyan gyógyszer, amely kifejezetten ezeknek a gyermekeknek a tüneteit enyhítené;
- fontos lehet a minél korábban megkezdett beszéd- és képességfejlesztés is.
A primer petefészek elégtelenség/korai petefészek kimerülés és a fraglilis X betegség kapcsolata
A női meddőség hátterében gyakran állhat kezdődő korai petefészek kimerülés. Korai petefészek kimerülésről vagy primer petefészek elégtelenségről beszélünk, ha egy nőnél a petefészek működésének leállása következtében 40 éves kor előtt elmarad a menstruációs ciklus. Ilyenkor a petefészek elveszíti hormontermelő funkcióját és megszűnik a normál peteérés is. Primer petefészek elégtelenségben a vérzés elmaradása mellett csökken az ösztrogén és AMH hormonok szintje, míg az FSH hormon szintje tartósan magas. A kezdődő korai petefészek kimerülésben szenvedő nők egy részénél megfelelő kezeléssel még lehetséges a saját gyermek vállalása, de sajnos olyan esetek is vannak, amikor csak donor petesejttel jöhet létre terhesség. A primer petefészek elégtelenségek 3-15%-ának hátterében fragilis X premutáció áll. A fragilis X premutáció hordozóság miatti csökkent termékenység esetén ügyelni kell arra, hogy – amennyiben a nő mesterséges megtermékenyítéssel még vállalhat gyermeket – a születendő gyermeknél fennáll a fragilis X betegség kockázata. A betegség megelőzésére születés előtti magzati (prenatális), ill. beültetést megelőző embrionális (preimplantációs) genetikai diagnosztika is alkalmazható (ld. később).
Genetikai háttér
A fragilis X-szindrómát és a fragilis X kromoszómához köthető egyéb kórképeket csaknem minden esetben az X nemi kromoszómán található FMR1 gén mutációja okozza, amelynek során a gén egyik bázishármas-ismétlődése meghosszabbodik: a CGG bázishármas normális esetben 5-45 alkalommal ismétlődik a génben, a betegség fennállásakor azonban 200-nál is több ismétlődés található. A betegség tünetei azért érintik súlyosabban a férfiakat, mert ők csak egyetlen X-kromoszómával rendelkeznek, így a sérült gén által kiváltott tüneteket nem enyhíti egy másik X-kromoszómáról származó egészséges gén, mint a nők esetében.
Premutáció (55-200 között CGG ismétlődés)
Abban az esetben, ha a FMR1 gén CGG bázishármasa 55-200 közötti alkalommal ismétlődik a normálisnak tekinthető 5-45 helyett, mutációt megelőző állapotról beszélünk (premutáció). (A 45-54 CGG ismétlődés esetében úgynevezett köztes zónáról beszélünk, amely még nem premutációs állapot, viszont csökkenti a gén stabil állapotát). Nők esetében ilyenkor az jelenti a problémát, hogy a CGG ismétlődések száma a petesejt érési osztódásai során 200 fölé nőhet (ezt az állapotot nevezzük teljes mutációnak), ez pedig beteg utód megszületésével járhat. Férfiaknál ezzel szemben nem jellemző az ivarsejtek CGG ismétlődésszámának növekedése, így ők általában változatlan formában örökítik tovább premutációs génjüket.
Nőknél az FMR1 gén premutációi következtében a petesejtek érési folyamata zavart szenvedhet; a menopauza túlságosan fiatal életkorban jelentkezik, illetve az átlagosnál sokkal nehezebben esnek teherbe. Ezt a tünetegyüttest fragilis X-kromoszómához köthető primer petefészek elégtelenségnek (FXPOI) nevezzük. Ritkábban idős korban FXTAS is megjelenhet, ennek tünetei azonban enyhék maradnak.
Premutáció jelenléte esetén mind a férfiak, mind a nők értelmi képességei normálisak maradnak, ahogyan a fizikai megjelenésük is. Ugyanakkora férfiaknál idős korban gyakran előfordulhat remegések és az izommozgások koordinációjának zavarából adódó bizonytalan mozgás (fragilis X kromoszómához köthető remegéses és mozgáskoordinációs zavar; FXTAS). Mindezt további neurológiai tünetek, így például emlékezetzavarok, az értelmi képességek romlása, pszichózisok, valamint a környéki idegek károsodása (periferiás neuropátia) kísérheti.
Teljes mutáció (200 feletti CGG ismétlődés)
A 200 feletti CGG ismétlődések hatására már zavart szenved az FMRP nevű fehérje termelődése. Ez a fehérje többek között más fehérjék működésének szabályozásában játszik szerepet, emellett az idegsejtek egymás közötti kapcsolatainak, az úgynevezett szinapszisoknak a kialakításában is részt vesz; a szinapszisok megfelelő működése alapvetően fontos az idegingerületek megfelelő feldolgozásához, így ha ez a funkció sérül, annak az értelmi képességek romlása lehet a következménye. A teljes mutáció (full mutáció) jelenléte esetén a fiúk 100% -ában, míg a lányok közel felénél jelentkeznek a fragilis-X szindróma jellemző tünetei.
Az FMR1 gént érintő egyéb mutációk
Az esetek egy százalékánál is kisebb arányban előfordulhat, hogy a fragilis X-szindrómát nem az FMR1 génben előforduló CGG ismétlődések megnövekedése okozza, hanem más mutációk. Ilyen lehet a gén egyes szakaszainak törlődése, a gén egészének elvesztése vagy az FMRP fehérje egy-egy aminosavjának a megváltozása. Ezek a mutációk a fehérje háromdimenziós szerkezetének megváltozását okozzák, amely funkcionális zavarokhoz vagy a fehérje termelődésének teljes leálláshoz is vezethetnek. Az abnormális szerkezetű vagy hiányzó fehérje zavart okozhat az idegrendszeri működésekben, ami ugyanúgy előidézheti a fragilis X-szindrómára jellemző tüneteket.
Milyen mutációvizsgálatokat végzünk a fragilis X-szindróma, ill. fragilis X kromoszómához kötött kórképek gyanúja vagy diagnózisa esetén?
Centrumunkban az FMR1 gén CGG ismétlődéseinek mértéke kerül meghatározásra, amelynek kóros eltérése alapján már felállítható a biztos diagnózis. Ez a vizsgálat nem csak a típusos értelmi és testi tünetek fennállása esetén indokolt, hanem olyan esetekben is hasznos, amelyekben autizmus vagy egyéb viselkedési zavar észlelhető a kisgyermekben. A vizsgálat indokolt továbbá fragilis X kromoszómához kötött primer petefészek elégtelenség, ill. remegéses és mozgáskoordinációs zavar gyanúja esetén is. Fontos továbbá a gyermekvállalás előtt álló tünetmentes családtagok szűrése is olyan családokban, ahol a rokonságban előfordult már fragilis X betegség.
Tudni kell, hogy léteznek nagyon hasonló, de ritkábban előforduló fragilis X kórképek is. Az úgynevezett FRAXE betegséget például az FMR2/AFF2 gén hasonló mutációja okozza. Az autizmus spektrum betegségben pedig még számos egyéb gén hibája merül fel, ezért negatív vizsgálati eredmény esetében tanácsos további genetikai vizsgálatokat kezdeményezni. Centrumunk ebben is tud segíteni, külföldi együttműködés keretében.
A családban/rokonságban fragilis-X szindrómás gyermek született. Van-e lehetőség arra, hogy megelőzzük a betegség ismétlődését?
Amennyiben a családban fragilis-X beteg gyermek született, ill. a tünetek alapján felmerült a betegség gyanúja, a szülők ismételt gyermekvállalását megelőzően célszerű tisztázni a tünetek hátterét. Ehhez genetikai tanácsadáson kell részt venni, amelyet a DNS analízis követ. Ha a családban igazolódik a betegség, nem csak a szülőknél, hanem a gyermekvállalás előtt álló távolabbi rokonoknál is indokolt a fragilis X irányú genetikai vizsgálat, amellyel felmérhető a betegség ismétlődésének kockázata, és magas rizikójú szülők esetében megelőzhető a fragilis X betegségben szenvedő gyermek születése.
A fragilis X szindróma X kromoszómához kötött domináns módon öröklődik, ami azt jelenti, hogy elegendő egyetlen hibás X kromoszóma jelenléte egy gyermekben a betegség kialakulásához. A tünetek lányoknál jellemzően enyhébb, míg fiúknál súlyosabb formában jelentkeznek. Ennek oka, hogy a lányok két X kromoszómával rendelkeznek, így a hibás FMR1 gén hatását némiképp ellensúlyozni tudja a másik X kromoszómán elhelyezkedő normál FMR1 gén hatása, míg a fiúknál nincs jelen második X kromoszóma (helyette Y kromoszómával rendelkeznek), így náluk csak a mutáns gén betegséget okozó hatása érvényesül.
A gyermekvállalás kapcsán érdemes tisztában lenni azzal, legtöbbször tünetmentes, premutáció hordozó nőknek születik fragilis X beteg gyermeke. A premutációt hordozó nőknél magas a kockázat arra, hogy petesejtjeikben tovább nő a CGG ismétlődések száma, és a premutáció teljes mutációvá alakul. A nagyméretű premutációt hordozó anyának ezért közel 50% kockázattal lehet fragilis X beteg gyermeke.
Amikor az apa hordoz premutációt, az utód kockázata a betegségre sokkal kisebb. Ennek oka, hogy a férfiak jellemzően változatlan formában, azonos CGG ismétlődésszámmal örökítik tovább FMR1 génjüket (a premutáció / full mutáció átalakulás csak a női ivarsejtekre jellemző, és abból adódik, hogy ott két X kromoszóma van jelen, míg férfiaknál csak egy).
Magas rizikójú szülőknél két módszer áll rendelkezésre a fragilis-X beteg gyermek születésének megelőzésére. Centrumunkban mindkét lehetőség adott:
- A betegség célzott magzati vizsgálattal detektálható a terhesség 12. hetében végzett chorionboholy mintavétellel. Ekkor megvizsgáljuk, hogy a magzat FMR1 génjében/génjeiben hány CGG ismétlődés fordul elő, így meg tudjuk mondani, hogy a születendő gyermek örökölte-e a fragilis X betegséget. A szülők ekkor dönthetnek a terhesség további sorsáról.
- Második lehetőségként mód van mesterséges megtermékenyítéssel létrehozott terhességre is, amelyet a beültetés előtt álló preembriók genetikai vizsgálata (preimplantációs genetikai diagnosztikai vizsgálat; PGD) előz meg. A PGD vizsgálattal kimutatható, hogy mely embriók örökölték a hibás FMR1 gént hordozó szülői X kromoszómát. Beültetésre csak azok az embriók javasoltak, amelyek normál FMR1 génnel rendelkeznek, tehát nem érintettek a betegségben.
