Öröklődő végtagövi izomdisztrófiák genetikai vizsgálata

Öröklődő végtagövi izomdisztrófiák genetikai vizsgálata

Az izomdisztrófiák végtagövi típusai jellemzően kisgyermekkorban alakulnak ki és általában jóindulatú lefolyásúak. A végtagövi izomdisztrófiáknak mostanáig 25-féle altípusát sikerült azonosítani, amelyek a testi kromoszómákhoz kötötten, domináns vagy recesszív módon öröklődnek. Centrumunkban jelenleg kétféle típus, a CAPN3 gén mutációja miatt kialakuló és a kalpain fehérje károsodását okozó 2A típus és az FKRP gén mutációja miatt kialakuló 2I típusok diagnosztikáját végezzük el.

Mik a végtagövi izomdisztrófiák?

A „végtagövi izomdisztrófia” kifejezés egy több rendellenességet is magába foglaló gyűjtőnév, amelyek következtében legyengül és elsorvad a karok és a láb izomzata. A végtagövi izomdisztrófiákban a testhez legközelebb eső izmok a leginkább érintettek:

  • a vállöv izmai
  • a felkarizmok,
  • a medencei terület
  • és a combok izmai.

A végtagövi izomdisztrófiák sokféle altípusától függően nagyon változatos klinikai képet mutatnak, melyek függnek az életkortól, melyben a tünetek megjelennek. Ezekre a betegségekre sokszor jellemző a tünetek aszimmetrikus megjelenése és különböző izomcsoportok lehetnek a leginkább érintettek. A tünetek bármely életkorban megjelenhetnek és általában egyre súlyosabbá válnak az idő múlásával, de előfordulhat, hogyaz egész életen át enyhék maradnak.

Mi okozza az izmok sorvadását?

A végtagövi izomdisztrófiák különféle formái a különféle génekben kialakuló mutációk következményeként alakulnak ki. A mutációk által érintett génekről hibásan funkcionáló fehérjék íródnak át, illetve egyáltalán nem is termelődnek a normális izomműködéshez szükséges fehérjék. Az izomösszehúzódásokat szabályozó fehérjekomplexek egyik esetben sem lesznek képesek fenntartani az izmok integritását, ami az érintett izmok sorvadásához vezet, emellett az izomösszehúzódás folyamatai is jelentősen sérülhetnek.

Milyen tünetekkel járnak a végtagövi izomdisztrófiák?

A végtagövi izomdisztrófiák korai stádiumaiban az érintettek járásában jelentkezhetnek zavarok:

  • kacsázó járásmód alakulhat ki,
  • vagy a lábfejükre helyezik a testsúlyt azok, akiknél megindul a láb izmainak sorvadása.

A futás ugyancsak nehézséget okozhat a számukra, ha pedig a disztrófia a combok izmait érinti, guggoló helyzetből már gyakran csak a kezeik segítségével tudnak felállni. A végtagövi izomdisztrófiák előrehaladásával idővel kerekesszékbe is kerülhetnek az érintettek.

Az izmok sorvadása változásokat okozhat továbbá a vállak, a hát és a karok alakjában:

  • a lapockák kiállóvá válhatnak, ez az „angyalszárnytünet”,
  • a hát alsó része abnormális görbülést mutathat,
  • a gerinc pedig elferdülhet.

Ízületi merevség is kialakulhat, amely akadályozza a csípők, a térdek, a bokák vagy a könyökök mozgatását. A vádli izmainál egyes esetekben túlzott növekedés is előfordulhat.

A végtagövi izomdisztrófiák egy részében vázizomzat sorvadása a szívizom gyengeségével (kardiomiopátia) is társulhat, néha pedig enyhébb vagy súlyosabb légzési nehézségek lépnek fel a légzőizmok károsodása miatt.

Milyen főbb típusai vannak a végtagövi izomdisztrófiáknak?

A végtagövi izomdisztrófiákat öröklődésük módja és a genetikai okaik szerint csoportosíthatjuk. Két fő típus különíthető el, az 1-es és a 2-es típus: az előbbiből eddig 8 altípust azonosítottak (LGMD1A-1H), az utóbbiból pedig 20-at (LGMD2A-T).

1-es típusú végtagövi izomdisztrófiák

Az 1-es típusba olyan változatok tartoznak, amelyek testi kromoszómákhoz kötötten, domináns módon öröklődnek (a betegség kialakulásához ilyenkor elegendő, ha csak egyetlen hibás, anyai vagy apai gén van jelen a testi sejtekben).

2-es típusú végtagövi izomdisztrófiák

A 2-es típus szintén a testi kromoszómákhoz kötötten, de recesszív módon öröklődik (a betegség kialakulásához ilyenkor az anyai és az apai, az adott izomfehérjét kódoló génnek is hibásnak kell lennie).

  • A 2A típusban a kalpain nevű fehérje hiányzik az izmok membránjából, ezt a változatot a CAPN3 gén mutációja okozza (ezt a formát kalpainopátiának is nevezik). A végtagövi izomdisztrófiáknak ez a leggyakoribb típusa – az összes eset mintegy 30 százaléka tartozik ide. A 2A típus gyermekkorban jelenik meg, tünetei pedig nagyon hasonlóak a Duchenne-féle izomdisztrófiához.
  • A 2I típus az FKRP gén mutációja miatt alakul ki. Az FKRP fehérje ilyenkor hiányozni fog az izmokból, a tünetek pedig szintén hasonlóak lesznek, mint ami a Duchenne-féle izomdisztrófiánál tapasztalható.

Az LGMD2-es típus további altípusai például a DYSF gén mutációi miatt kialakuló 2B típus, valamint az SGCA, SGCB, SGCG és az SGCD gének mutációi miatt kialakuló 2D, 2E, 2C és 2F típusok (ún. szarkoglikanopátiák).

A végtagövi izomdisztrófiák mely típusainak mutáció vizsgálatait végezzük el?

Intézetünkben jelenleg a végtagövi izomdisztrófiák kétféle típusának mutáció kimutatása zajlik, az LGMD 2A és a 2I típusoké.

  • Ezeket a vizsgálatokat a fiúk esetében jellemzően olyankor végezzük el, ha a disztrofin génben korábban nem sikerült mutációkat azonosítani (vagyis kizárható a Duchenne-féle izomdisztrófia), így felmerül, hogy a végtagövi izomdisztrófiák 2-es típusának valamely súlyos altípusáról van szó.
  • A Duchenne-féle izomdisztrófia előfordulása lányok esetében nagyon ritka, így az ő esetükben csaknem mindig a CAPN3, illetve az FKRP gének mutációs vizsgálatai kerülnek elsőként elvégzésre.

Abban az esetben, ha a genetikai vizsgálatok során nem sikerül kimutatni a keresett mutációt, izombiopsziára kerül sor, amellyel az izmokból hiányzó fehérjéket lehet kimutatni a patológiai laborvizsgálatok során.

Vállalhatnak-e a szülők újabb gyereket, ha gyermeküknél igazolódott a CAPN3, illetve az FKRP mutációja?

A végtagövi izomdisztrófiák 2A és 2I típusai jelenleg nem kezelhetőek, így a genetikai vizsgálat fő célja jelenleg a másodlagos prevenció, vagyis hogy elkerülhető legyen egy újabb beteg gyermek születése. Ha a beteg gyermeknél igazolódott a mutációk jelenléte, akkor ezt a szülők is hordozzák, amit először egy náluk is elvégzett mutáció vizsgálattal igazolunk. Ezt követően

kerülhet sor.

Az első esetben csak az egészséges preembrió kerül beültetésre a mesterséges megtermékenyítési eljárás során, a második esetben pedig már a korai várandósság alatt kideríthető, hogy beteg -e a magzat vagy sem, így a szülők döntése alapján a terhesség megszakítható.