CMT

Öröklődő perifériás neuropátiák genetikai vizsgálata

A perifériás neuropátiák a környéki (perifériás) idegek károsodásának eredményeként alakulnak ki, ami egyaránt bekövetkezhet traumás sérülések, fertőzések, anyagcsere-zavarok (például cukorbetegség), különféle méreganyagok (például rendszeres alkoholfogyasztás) hatása, valamint öröklődő genetikai okok miatt. Az öröklődő perifériás neuropátiák leggyakoribb típusa a Charcot-Marie-Tooth betegség 1A típusa (CMT1A vagy másik, régebbi nevén HMSN1A), amely a 17-es kromoszómán elhelyezkedő PMP22-es gén megkettőződése miatt alakul ki.

Mik az öröklődő perifériás neuropátiák?

Az öröklődő perifériás neuropátiák (teljes nevükön öröklődő motoros és szenzoros neuropátiák, illetve Charcot-Marie-Tooth betegségek) olyan öröklődő neurológiai kórképeket foglalnak magukba, amelyeket a környéki (a lábfejek, a lábak, illetve a karok területeit) ellátó idegek fokozatos sorvadása jellemez – a folyamat előrehaladtával érzéketlenség, izomgyengeség és az izmok működésképtelensége alakul ki. Az öröklődő perifériás neuropátiák előfordulási gyakorisága 1/2500; így a leggyakoribb neuromuszkuláris betegségcsoportnak tekinthetők.

A környéki idegek károsodása azért vezet egyre erőteljesebben jelenlévő érzéketlenséghez illetve a mozgás beszűküléséhez mert ezek az idegek szállítják az érző információt a bőrből és egyéb szervekből, illetve viszik a motoros parancsokat az izmok felé. Amint ezek az idegek károsodni kezdenek, az agyba nem jutnak el az érzékeléssel kapcsolatos információk, a gerincvelőből pedig nem továbbítódnak megfelelően az izmok mozgatását szabályozó motoros parancsok. Ha a környéki idegek már nagymértékben károsodtak, az az érintett területek (például a talp, a tenyér vagy a karok, illetve a lábak alsó területei) érzékelésének teljes elvesztéséhez vezethet, illetve az itt található izmok fokozatos sorvadását (atrófia) okozza.

A perifériás idegek öröklődő genetikai okok miatt kialakuló károsodását rendszerint serdülőkorban vagy fiatal felnőttkorban veszik észre, de a betegség ettől függetlenül már korai gyermekkorban vagy épp a késő felnőttkorban is kialakulhat. A környéki idegek károsodásának következtében kialakuló tünetek változóak lehetnek a súlyosságukat tekintve, akár még egyazon családon belül is. A tünetek egyes esetekben annyira enyhék, hogy az érintettek fel sem ismerik a betegségüket, a legtöbb érintettnél azonban megjelenik az enyhe vagy közepes súlyosságú fizikai károsodás. Az esetek kisebb hányadában nagyfokú gyengeséget tapasztalnak a betegek, még ritkábban pedig életveszélyes problémák is felléphetnek.

Mik az öröklődő perifériás neuropátiák legjellemzőbb tünetei?

A legkorábban jelentkező tünetek általában az egyensúlyozási problémák, az esetlenség és az ügyetlenség érzése, valamint a lábfejekben jelentkező izomgyengeség. Az érintettek egy részénél a lábak anatómiai eltérései is jelen lehetnek, mint például a kalapácsujjak, a lúdtalp vagy a boltíves láb. Az érintettek gyakran csak nehezen képesek behajlítani a lábfejüket, és gyakran a sarkukon sem képesek járni. Mindezek miatt megnő a veszélye a bokasérüléseknek.

A betegség előrehaladtával a vádlik izomzata többnyire legyengül, elvékonyodik, ez azonban csak ritka esetekben teszi szükségessé a kerekesszék használatát. A karokban ugyancsak kialakulhat izomgyengeség, ami nehézzé teszi az olyan hétköznapi tevékenységek elvégzését is, mint az írás, a gombok megnyomása vagy az ajtók kinyitása. Az öröklődő perifériás neuropátiák további fő jellemző tünete, hogy csökkentté válik a lábfejek és a lábak alsó részének tapintási képessége és gyengül a hideg-, illetve a hőérzet. Mindezek mellett időnként éles fájdalomérzet és égő érzés is felléphet ugyanott.

Milyen típusai vannak az öröklődő perifériás neuropátiáknak?

Az öröklődő perifériás neuropátiáknak többféle típusa van, amelyek közül az egyes típus (CMT1 vagy HMSN1A) a leggyakoribb – ez teszi ki az esetek nagyjából 80%-át. Az 1-es típust az idegsejtek hosszú nyúlványait borító zsírban gazdag anyag, az úgynevezett myelinhüvely károsodása jellemzi: a mielin egyrészt végi az idegsejt nyúlványokat (axonokat), másrészt fontos szerepet tölt be abban, hogy az idegsejteken végigfutó ingerület gyorsan tudjon végighaladni az idegrostokon. Éppen ezért, ha a mielin károsodik, annak az idegsejtek ingerületvezetési képességének csökkenése vagy teljes megszűnése lesz a következménye.

A CMT1 típus mindig a mielin hüvely elsődleges károsodásával jár. Felépítésében, amely a gyors ingerületvezetést teszi lehetővé, illetve a különböző molekulák transzportjában, a sejtek közötti kommunikációban játszik szerepet, számos fehérje vesz rész. Ezeket a fehérjéket kódoló gének mutációja okozza a különböző altípusokat (CMT1A-1F), amelyek klinikailag általában nehezen különböztethetőek meg.

A testi kromoszómák egyikét érintő (autoszomális) CMT1A betegség domináns módon öröklődik, a tünetek kialakulásához tehát elegendő, ha a betegséget okozó PMP22 (perifériás mielin protein 22) gén megkettőződése a 17-es kromoszómapár egyik példányában van csak jelen. A felesleges példányban jelenlévő génmásolat a PMP22-es fehérje túlzott mennyiségben történő termelődéséhez vezet, a fehérje feldolgozása így zavart szenved, és az idegsejteket borító mielinhüvelybe végül csak alacsonyabb mennyiség kerül a PMP22 működőképes formájából.

Előfordul az is, hogy a PMP22 génből a normális két kópia helyett csak egy van jelen (duplikáció helyett deléció történik). Ez okozza a másik betegségtípust, a nyomásérzékeny neuropátiát (HNPP), amely kevésbé súlyos és átmeneti végtagbénulásokhoz vezet.A betegség 2-es típusát (CMT2) az idegsejtek hosszú nyúlványainak (axonok) károsodása jellemzi, amelynek következtében ugyancsak sérül az idegsejtek ingerületvezetési képessége. Itt is további altípusok különíthetőek el klinikailag és genetikailag (CMT2A-CMT2Q). A CMT1 és CMT 2 csoportok autoszomális dominánsan öröklődnek.

A betegség 4-es típusában(CMT4) az axonok és az ezeket borító mielinhüvely egyaránt károsodhatnak. Ez a típus autoszomális recesszíven öröklődik,tehát mindkét szülő hordozza az adott gén mutációját, anélkül, hogy tudnának róla.  Súlyosabb lefolyású betegségek tartoznak ide, korai kezdet , mozgáskorlátozottság, gerincferdülés, süketség jellemzi ezeket a kórképeket.

Léteznek továbbá kevert formák is (domináns intermedier CMT, DI-CMTA-F), amelyekben egyaránt közös, hogy lassabbá válik az ingerületvezetés és gyengébbek lesznek az idegsejtek által egymásnak közvetített jelek. Tovább nehezíti a diagnózist, hogy autoszomális recesszíven öröklődő CMT2 (AR-CMT) típusok is ismertek.

A betegség X-szel jelölt típusa (CMTX1-6) nem egy testi, hanem egy nemi kromoszómához (X-kromoszóma) köthető. A legsúlyosabb és gyakori CMTX1 típusnál domináns az öröklődés, ezért a nők is lehetnek betegek, bár tüneteik általában enyhébbek.

A betegség 3-as típusa – amelyet Dejerine-Sottas szindrómának is szokás nevezni – az öröklődő perifériás neuropátiák súlyos, korai gyermekkorban jelentkező formája (CMT3). Ezt a típust azért nehéz egyértelműen külön kategóriába sorolni, mert az érintett géntől függően CMT1-nek vagy CMT4-nek is tekinthető, hiszen leggyakrabban ugyanazoknak a géneknek a hibái okozzák, de a mutáció típusa eltér Mindenképpen az idegnyúlvány súlyos demielinizációja megy végbe: a betegség mind autoszomális dominánsan, mind pedig recesszíven öröklődhet.

A CMT csoportok illetve alcsoportok besorolása tehát aszerint történik, hogy a szervezet mely génjének mutációi miatt alakul ki az elváltozás.

A neurológus a betegség gyanúja esetén úgynevezett idegvezetési vizsgálatot végez, amely során tűelektródával vizsgálja a mozgató és érző idegeket, az ingerület terjedésének sebességét, a hullámok alakját (elektroneurográfia, ENG). Az ENG vizsgálat alapján történik a legfontosabb csoportosítás: a mielinhüvely vagy maga az axon károsodott-e elsődlegesen. Néha szükség lehet az idegbiopszia (suralis ideg) szövettani vizsgálatára is a pontosítás céljából. A klinikai kivizsgálás, az esetleges egyéb tünetek, valamint az öröklődés módja alapján eldönthető, hogy a legnagyobb valószínűséggel milyen CMT csoportba sorolható a beteg. Ez azért fontos, mert a tüneteket több mint 30 gén hibája okozhatja és amennyiben mód van rá, a genetikai vizsgálatot célszerűbb a legvalószínűbb génnel/génekkel kezdeni.

Milyen génmutációk hozhatóak összefüggésbe az öröklődő perifériás neuropátiákkal?

Az öröklődő perifériás neuropátiák eltérő típusait eltérő gének eltérő mutációi okozzák. Ezek a gének olyan fehérjéket kódolnak, amelyek a lábfej, a láb és a kéz idegeinek megfelelő működésében játszanak fontos szerepet. Ha ezek a fehérjék a különféle génmutációk miatt megváltozott szerkezetű formában kezdenek termelődni,vagy teljesen hiányzanak, az – egyelőre még nem teljesen tisztázott módokon – az idegműködés különféle fokú károsodásához vezet, ami az izomműködés gyengülésével és a bőrérzékelés csökkenésével jár együtt. A kutatások egyre több olyan gént azonosítanak, amelyek mutációi összefüggésbe hozhatóak az öröklődő perifériás neuropátiák kialakulásával, így a betegségben érintett gének és génmutációk listája egyelőre korántsem nevezhető teljesnek.

A betegség leggyakoribb, 1-es típusa (CMT1) az alábbi géneket érintő mutációk miatt alakul ki:

  • PMP22 (CMT1A)
  • MPZ (CMT1B)
  • LITAF (CMT1C)
  • EGR2 (CMT1D)
  • NEFL (CMT1F)

A CMT2 típusért felelős leggyakoribb gének

  • MFN2 (CMT2A)
  • RAB7 (CMT2B)
  • GARS (CMT2D)
  • GDAP1 (CMT2H)
  • DNM2 (CMT2M)

A CMT4 típus leggyakoribb génjei:

  • SH3TC2 (CMT4C)
  • NDRG1 (CMT4 D)
  • PRX (CMT4F)
  • HK1 (CMT4G)

A CMTX típus leggyakoribb génje:

  • GJP1 (CMTX1)

Milyen mutációvizsgálatokat végzünk az öröklődő perifériás neuropátia gyanúja/diagnózisa esetén?

Centrumunkban jelenleg a betegség 1-es típusának A formája mögött meghúzódó PMP22 gén mutációvizsgálatát végezzük el, amelynek során tisztázzuk, hogy a génből jelen van-e egy felesleges példány is. A PMP22 gén duplikációja mellett kimutatható az esetleges deléció is, amely a másik kórkép, a nyomásérzékeny neuropátia (HNPP) genetikai bizonyítására alkalmas. Erre is felkészültünk centrumunkban.

Amennyiben kizártuk a PMP22 gén duplikációját, a következőket kell megfontolnunk:

  • Az 1A típus kialakulásának hátterében nemcsak a PMP22 gén extra példányban történő jelenléte áll; ritkábban a génben más mutáció is előfordulhat, amelyek ugyancsak befolyásolják a PMP22 fehérjét felépítő aminosavak termelődését.
  • Az összes többi, fent említett típusban a különböző génekben nagyon változatos, mindig valamilyen aminosavcserét okozó vagy a fehérje szintézist leállító mutáció fordul el, amely megakadályozza az idegrostok működéséhez szükséges fehérjék termelődését. Ezek kimutatása az adott génre jellemző DNS molekula bázissorrendjének meghatározásával (szekvenálásával) történik. Tekintettel arra, hogy az átfedő klinikai tünetek miatt legtöbbször nehezen dönthető el, mely gén a legjobb jelölt a betegség hátterének tisztázásához, hatékonyabbnak tűnik az ún. multi gén panelek vizsgálata. Ekkor a beteg DNS mintájában minimum 10, de akár 118 gén párhuzamos analízisére is mód van. Ehhez Centrumunk külföldi együttműködésben kínál lehetőséget.

Vállalhatnak-e a szülők újabb gyereket, ha gyermeküknél igazolódtak a PMP22 gén mutációi?

Autoszomális domináns módon öröklődő betegségről lévén szó, a következő gyermek érintettségének esélye 50%-os. A következő terhesség vállalása nem ellenjavallt, hiszen a betegség súlyos formái ritkábban alakulnak ki. Természetesen, egyéni döntés alapján tudunk magzati vizsgálatot ajánlani, amennyiben a szülők úgy döntenek, hogy saját betegségük súlyos és nem szeretnék, hogy ez az utódjukban megismétlődne.

Lehetőség van mesterséges megtermékenyítéssel létrehozott terhességre is, amelyet a beültetendő nyolcsejtes preembriók genetikai vizsgálata (preimplantációs genetikai diagnosztikai vizsgálat; PGD) előz meg. A PGD vizsgálattal kimutatható, hogy a beültetendő preembrió testi sejtjei hordozzák-e a PMP22 gén felesleges példányait, és amennyiben igen, azok a preembriók nem kerülnek beültetésre, csak az egészséges, mutációmentes preembriók.