Genetikai rendellenességek

Genetikai rendellenességek

A terhesség során számos lehetőség van a gyakori rendellenességek kimutatására. A nem invazív eljárások (szűrőmódszerek) fejlődésével egyre több olyan ultrahangos, illetve anyai vérszérum markert azonosítottak, melyek segítik a rendellenességek kiszűrését, illetve egyre több esetben megnyugtathatja a kismamákat.

A magzati rendellenesség-szűrés feladata a számbeli kromoszóma rendellenességek, az öröklött rendellenességek, fertőzések, illetve terratogén (magzatkárosító) anyagok által okozott fejlődési rendellenességek kimutatása.

Számbeli kromoszóma eltérések

Az emberre jellemző kromoszómaszám 46, ami 2-szer 22 testi és két ivari kromoszómából áll. A kromoszómák számbeli eltérései azt jelentik, hogy valamely kromoszómából több, illetve kevesebb található a sejtekben. A legtöbb ilyen eltérés korai vetélést idéz elő. A kromoszómák számbeli eltérései általában nem öröklöttek, előfordulási gyakoriságuk általában jelentősen függ az anyai életkortól. A számbeli kromoszóma eltérések érinthetik a testi, illetve a nemi kromoszómákat.

Testi kromoszómák eltérései (autoszomális triszómiák)

A testi kromoszómák számbeli eltérései szinte mindig korai méhen belüli elhalást okoznak, ez alóli kivételek a 21-es, 18-as és 13-as kromoszómák triszómiája (kettő helyett három kromoszóma található a sejtekben)

A Down-kór a 21-es kromoszóma triszómiája

A Down-kór (21-es triszómia) olyan kromoszóma rendellenesség, melyet a 21-es kromoszóma többlete okoz (kettő helyett három 21-es kromoszóma van a sejtekben). Megelőző vizsgálatok nélkül megközelítően minden 6-700 csecsemőből 1 születne ezzel a betegséggel. Mivel ez a rendellenesség általában nem öröklött, a magzat családi előzmény nélkül is hordozhatja ezt a kromoszóma hibát. A Down-kór gyakorisága az anyai életkor előrehaladtával növekszik. Magyarországon a 35 év feletti várandósoknál felajánlják a magzat kromoszóma-vizsgálatát, mely beavatkozás azonban körülbelül 1%-kal növeli a vetélés kockázatát. Mivel a 35 év alatti korosztály számára ezt a vizsgálatot rutinszerűen nem végzik el, a Down-kóros gyerekek döntő többségét a fiatalabb kismamák szülik.

A súlyos szellemi fogyatékosságok leggyakoribb oka ez a rendellenesség, mely a tanulási nehézségeken kívül egyéb fizikális problémákat (szívbetegségek, látó- és hallószervi eltérések stb.) is okozhat. A kockázatelemző vizsgálatokkal szűrjük még a 13-as, illetve a 18-as kromoszóma triszómiáját, melyek azonban jóval ritkábban előforduló kromoszóma rendellenességek.

A nem invazív eljárások (szűrőmódszerek) fejlődésével egyre több olyan ultrahangos, illetve anyai vérszérum markert azonosítottak, melyek segítik a rendellenességek kiszűrését, illetve egyre több esetben megnyugtathatja a kismamákat.

Az Istenhegyi Géndiagnosztikai Centrumban megtalálhatók a legfejlettebb szűrőmódszerek, melyek akár 95%-os valószínűséggel képesek kiszűrni a leggyakoribb kromoszóma rendellenességeket:

Vizsgálat 1. trimeszter
12-14. hét
2. trimeszter
16-19. hét
Eredmény
Kombinált teszt PAPP-A + free-b-hCG
NT + NB
- 1. trimeszterben 1-1,5 óra alatt
Négyes teszt - AFP, uE3
free b-hCG, inhibin-A
2. trimeszterben 1-4 nap alatt
Szekvencia szűrés Kombinált teszt Négyes teszt Az 1. és a 2. trimeszterben
NIFTY-teszt 12-17. hét között - 2-3 hét alatt
AFP teszt - AFP 2. trimeszterben 1-1,5 óra alatt

Edwards-kór (18-as triszómia)

Az Edwards-kór ritka és általában halálos rendellenesség, amely a magzat 18-as kromoszómájának számbeli többletére vezethető vissza. Az érintett magzatok 95%-a magzati korban elhal. Szűrővizsgálat hiányában a rendellenesség minden 3 000. terhességben fordul elő.

Patau-kór (13-as triszómia)

A Patau-kór ritka, az élettel össze nem egyeztethető rendellenesség, amely a magzat 13-as kromoszómájának számbeli többletére vezethető vissza és a legkülönbözőbb fejlődési rendellenességekkel jár együtt. Az érintett magzatok csupán 1%-a születhet meg. Szűrővizsgálat hiányában a rendellenesség minden 10 000. terhességben fordul elő.

A Kombinált tesztet a 12-14. héten végezzük, ultrahangvizsgálat és vérvizsgálat kombinációjával. Ultrahanggal az ülőmagasság alapján határozzuk meg a pontos terhességi kort, majd megmérjük a tarkóredőt és vizsgáljuk az orrcsont jelenlétét. Az anyai vérből a magzat által termelt két marker (PAPP-A és a free- ß-hCG) koncentrációját mérjük. A teljes vizsgálat körülbelül 1-1,5 órát vesz igénybe, így a kismamáknak egy konzultáció keretében rögtön eredményt adunk. A Magyar Szülészeti Nőgyógyászati Ultrahang Társaság ajánlása alapján, kombinált teszt csak FMF vizsgával rendelkező ultrahangos orvos mérései alapján végezhető (www.fetalmedicine.com). Ha a teszt negatív, 15-18 hetesen kell elvégezni az AFP vizsgálatot, illetve 18-20 hetesen a genetikai ultrahang-vizsgálatot. Egyes laborok az AFP vizsgálatot 16 hetesen végzik, laborunkban azonban előzetes egyeztetés alapján a 15-20. hét között bármikor elvégezhető és az eredmény 1 órán belül megvan.

Csak AFP vizsgálat alapján Down-kór kockázat nem adható!

Amennyiben a Kombinált teszt köztes kockázati értéket ad (intermedier rizikó, 1:150 – 1:1000), illetve ha a kismama szeretné, egy második trimeszteri vérvétellel lehetőség van a Négyes teszt elvégzésére (Szekvencia szűrés).

Az Integrált tesztnél két vérvétel történik, a kismama az ultrahang eredményt saját orvosától hozza. Az első vérvételre az 1. trimeszterben (a terhesség első harmadában), 12-13 hetesen kerül sor, a levett vérből a PAPP-A marker (pregnancy associated plasma protein) szintjét határozzuk meg. A második vérvétel a 2. trimeszterben (a terhesség második harmadában), 15-18 hetesen történik, amikor az AFP, a free-ß-hCG, az uE3, és az Inhibin-A markereket mérjük. Eredményt a második vérvétel után adunk.

A Négyes tesztet akkor javasoljuk, ha a kismama már elmúlt 14 hetes terhes. Ez a vizsgálat megegyezik az integrált teszt második felével.

A vizsgálatok elvégzésénél fontos a pontos időzítés, ezért minden vizsgálatra munkatársaink adnak időpontot.

Az egyes tesztek megbízhatósága Down-szindrómára (nemzetközi adatok)

  Álpozitív ráta* Érzékenység**
Kombinált teszt 1-2 % 95 %
Integrált teszt 1-2 % 90 – 95 %
Négyes teszt 5 % 80 %

* Álpozitív ráta: a nem Down-kóros terhességek hány százaléka lesz pozitív a kockázat-elemzéskor.

** Érzékenység: annak a valószínűsége, hogy Down-kóros magzat esetén a szűrőteszt pozitív eredményt ad.

A kockázatszámításnál figyelembe vett adatok

Az anya életkora

A Down-kór kockázata az anyai életkorral együtt növekszik, melyet a vizsgálatoknál is figyelembe kell vennünk. Minél magasabb a kismama életkora, annál nagyobb valószínűséggel kap pozitív eredményt, viszont ezzel a tesztek érzékenysége is nő. Ezzel azt szeretnénk elérni, hogy minél kevesebb magzatvízvizsgálattal, minél több esetben kimutathassuk a kromoszóma-rendellenességet. Ezen logika alapján, egyes országokban (USA, Kanada) 2007-től eltörölték az anyai életkori határt, és csak a kockázatelemző rendszerek eredményei alapján ajánlják fel a magzatvízvizsgálatot.

Anyai vérszérum markerek

Az 1980-as években az AFP (alpha fetoprotein) volt az első olyan fehérje, melynek az anyai vérben mért koncentrációját összefüggésbe hozták bizonyos rendellenességek valószínűségével. Az AFP koncentrációja nyitott gerinc esetén gyakran jelentősen megemelkedik, míg Down-kór esetén átlagosan 20-30%-kal lecsökken, így az anyai életkori kockázathoz hozzáadva az AFP értéket a Down-kór kiszűrésének esélye 30%-ra emelkedett. A gondot az jelentette, hogy az alacsony AFP mellett az esetek túlnyomó részében a magzat teljesen egészséges és a kimutathatóság is viszonylag alacsony maradt. Ezzel azonban elindulhatott egy folyamat, mellyel újabb és újabb szérum markereket építettek be a szűrőrendszerekbe, növelve ezzel a megbízhatóságukat. Jelenleg leggyakrabban használt vérszérum markerek az első trimeszterben (a terhesség első harmada) használható PAPP-A (pregnancy associated plasma protein) és free-ß-hCG (free beta human chorionic gonadotrophin), illetve a második trimeszterben (a terhesség második harmada) mérhető AFP (alpha-fetoprotein), uE3 (unconjugated oestriol), free-ß-hCG és Inhibin-A.

Ultrahang

A 12-13 hetes tarkóredő (NT) mérés, mellyel a kromoszóma-rendellenességek mellett bizonyos szív-rendellenességek is szűrhetők, illetve az orrcsont (NB) jelenlétének vizsgálata, melynek jelenléte jelentősen csökkenti a Down-kór kockázatát.

A 18-20 hetes genetikai ultrahangon az AFP birtokában történik meg a nyitott gerinc szűrés, vizsgáljuk a csontok, a belső szervek fejlődését, illetve a szív működését.

Az ultrahang és a vérszérum markerek használatával az anyai életkori kockázatot módosítjuk, és így egy új, az adott terhességre jellemző korrigált kockázati értéket kapunk. Ha mondjuk egy negyven éves kismamánál, akinél az életkori kockázat Down-kórra 1% (1:100) és a vizsgálattal a kockázat a huszadára csökken, akkor a számított Down-kór kockázat 0,05%-ra (1:2000) változik. Ez a kockázati érték megegyezik egy 20 éves kismama életkori kockázatával, tehát a teszt elvégzése után ugyanakkora esélye van arra, hogy Down-kóros babát szüljön, mintha 20 éves lenne, és nem végeztetne el ilyen vizsgálatokat.

A tesztek fejlődésének köszönhetően ma már akár 95%-ban kiszűrhetők a gyakori fejlődési- és kromoszóma-rendellenességek, így sok kismama elkerülheti a felesleges magzatvíz-vizsgálatot.

MoM

A magzati eredetű fehérjék koncentrációja az anyai vérben a terhesség előrehaladtával változik, illetve a koncentrációt bizonyos tényezők jelentősen befolyásolhatják. Ezek közül legfontosabbak a testsúly, a lombik program, az inzulin használat és az ikerterhesség. Ezeket a problémákat lehet kiküszöbölni, az ún. MoM (multiples of median = a középérték többszöröse) értékekkel. Ez az érték az adott terhességi korra jellemző koncentrációtól való eltérést mutatja, figyelembe véve az ismert módosító tényezőket. Az átlagra jellemző az 1,0 MoM, de ettől természetesen jelentős eltérések lehetnek egészséges terhesség esetén is.

Az eredmények értékelése:

Az anyai szérumból történő kockázatszámítás nem diagnosztikai eljárás, hanem egy szűrőteszt, azaz nem szűri ki az összes Down-kóros, Edwards- vagy Patau-szindrómás, illetve nyitott gerinccel rendelkező magzatot, előfordulhat álnegatív, illetve álpozitív eredmény.

Pozitív eredmény, azaz magas kockázat, ha egy kromoszóma rendellenességnek a kockázata 1:150-nél nagyobb. A pozitív eredmény nem jelenti azt, hogy a magzat biztosan hordozza az adott rendellenességet, ezért magzati kromoszóma vizsgálattal kell meggyőződni arról, hogy a magzat valóban rendelkezik-e kromoszóma rendellenességgel (pl. 1:100-as kockázatnál csak minden századik magzatvíz vizsgálat hoz ténylegesen pozitív eredményt).

Nyitott gerinc magas kockázati eredményekor (AFP 2,5 MoM felett van) 18-20 hetesen részletes ultrahang-vizsgálatra van szükség. Szinte minden anencephalia (koponyahiány) és a nyitott gerinces esetek legalább 95%-a kiszűrhető ezzel a módszerrel. Az ultrahang-szűrés hatékonysága függ az ultrahang készüléktől, illetve a vizsgálatot végző szakember rutinjától.

Pozitív eredmény esetén mielőbb keresse fel a Géndiagnosztikai Centrum által ajánlott szakembereket.

Negatív eredmény: Ha a rizikó kisebb, mint 1:150, negatív eredményről beszélünk. A negatív eredmény nem zárja ki a rendellenességek meglétét, mindössze azok alacsony valószínűségére utal.

Invazív eljárások

Abban az esetben, ha a kismama elmúlt 35 éves, vagy akár az ultrahangvizsgálat, akár a vérvizsgálat, esetleg a kettő kombinációja alapján pozitív eredményt kap, az orvos felajánlja a magzati kromoszóma-vizsgálatot.

Amniocentézis (magzatvízvétel): Az amniocentézist a 15-19. héten végzik. Ultrahang segítségével (a hasfalon keresztül) egy tűvel mintát vesznek magzatvízből. Az így nyert magzati sejtekből végzik a kromoszóma vizsgálatot.

Korionboholy mintavétel (chorionic villus sampling, CVS): Az eljárás során a placentából (lepényszövetből) vesznek mintát a hasfalon keresztül, szintén egy tű segítségével. Erre a vizsgálatra a 10-12. héttől kerülhet sor. Előnye a korai diagnózis.

Az Istenhegyi Géndiagnosztikai Centrumban a magas rizikójú kiszűrt terheseknek, vagy azoknak a 35 év feletti terheseknek, akik a szűrések helyett a 100%-ban diagnózist nyújtó vizsgálatot kérik, a lepényi mintavételt (chorion-biopsziát, CVS-t) tudjuk ajánlani. Magzatvíz mintavételre (amniocentézis) csak fekvőbeteg intézményben van mód, ezért ezt a mintavételi technikát még nem alkalmazzuk.

A CVS a terhesség 11-19. hete között végezhető el, optimális esetben a 11-13. héten. A mintavétel hasfalon keresztül történik, helyi érzéstelenítésben, folyamatos ultrahangvezérléssel. A beavatkozás minimális kellemetlenséggel jár, utána kis megfigyelés után haza lehet menni. A mintavétel egyetlen jelenleg ismert veszélye az 1%-os vetélési kockázat, sem az anyára, sem a magzatra nézve egyéb mellékhatásairól nem tudunk. Eredménye – kétféle vizsgálómódszerrel – egy héten belül megvan. Az eredmény megbízható, ismétlésre ritkán kerülhet sor.

Kiknek ajánlhatók a szűrővizsgálatok (Kombinált teszt, Integrált teszt, Négyes teszt)?

Mivel a 35 év alatti kismamáknál rutinszerűen nem ajánlják fel a magzati kromoszóma-vizsgálatot, ők csak a kockázatelemző rendszerekben bízhatnak. A ma ismert leghatékonyabb szűrőmódszerekkel azonban ők is jelentősen csökkenthetik a kockázatot.

Ajánlható a vizsgálat még olyan 35 év fölötti kismamáknak, akik szeretnék elkerülni a magzatvíz-vizsgálatot. Ők azonban ezzel egy közel 100%-os eredményt biztosító diagnosztikus módszer helyett egy kevésbé pontos szűrőmódszert választanak.

Kinek nem ajánlható a vizsgálat?

Az anyai vérből történő prenatális (születés előtti) kockázatbecslést csak annak ajánljuk, aki pozitív eredmény esetén vállalja az amniocentézist, illetve aki pozitív amniocentézis esetén vállalja a terhesség megszakítását.

Annak a nőnek nem érdemes elvégeztetnie ezt a vizsgálatot, aki a szűrőteszt eredményétől függetlenül is elvégezteti a magzati kromoszóma-vizsgálatot.

Ikerterhesség esetén ultrahanggal különböztetjük meg a két magzatot, így csak a Kombinált teszt ad külön-külön kockázati értéket a két magzatra. Hármas vagy többes terhesség esetén csak ultrahangvizsgálat végezhető.

Ivari Kromoszómák számbeli eltérései

A normál férfi ivari kromoszómái az XY, míg a normál női az XX. Ezen kromoszómák számbeli eltérései kevésbé súlyos következményekkel járnak, mint a testi kromoszómák eltérései, gyakran azonban meddőséget okoznak. Születéskori prevalenciájuk 3‰ körüli. Ezek közül a leggyakoribbak:

Ullrich-Turner-szindróma, vagy X-monoszómia: 45,X0
Klinefelter-szindróma: 47,XXY
Tripla-X-szindróma: 47,XXX
Dupla-Y-szindróma: 47,XYY

Egyéb kromoszóma rendellenességek

Az egyéb kromoszóma rendellenességek alatt elsősorban a hagyományos kromoszóma-vizsgálat alkalmával látható hiányt, többletet, vagy átrendeződést értjük.

Mindezek a változások az örökítő anyag, a DNS jelentős változásaival jár együtt, ezért ezek a rendellenességek általában súlyos, több szervre, szervrendszerre kiterjedő károsodással járnak és gyakran állnak a multiplex élettel össze nem egyeztethető rendellenességek hátterében.

Gyakran okoznak korai terhességben vetélést, elhalást. Amennyiben a terhesség tovább fejlődik, sokszor már az első, de a második genetikai ultrahang-vizsgálat alkalmával általában felismerhetők.

Öröklött ártalmak

Az öröklött genetikai rendellenességek leggyakoribb formája a monogénes (egy génhez kötött) öröklődés, melyekre jellemző lehet a családi halmozódás, így ezeknek a rendellenességeknek a kockázata családfa analízissel állapítható meg. A monogénes öröklődésű rendellenességek az alábbiak lehetnek:

  • Autoszómális domináns: öröklődése nemtől független, a beteg szülő gyermekei általában 50%-ban szintén betegek, a betegségben nem érintett személy nem adhatja tovább, tehát, ha egy beteg személynek egészséges gyereke születik, akkor az ő gyermekei is egészségesek lesznek.
  • Autoszómális recesszív: öröklődése nemtől független, a beteg szülő gyermekei hordozók, de egészségesek, két hordozó szülő gyermekei 25%-os eséllyel betegek, 50%-os eséllyel hordozók lesznek, sokszor családi előzmény nélkül jelenik meg, de a rokonházasság növeli a megjelenés kockázatát.
  • X-hez kötött domináns: beteg nők gyerekeinek 50%-a beteg, nemtől függetlenül. A beteg férfiak összes lánya beteg, összes fia egészséges.
  • X-hez kötött recesszív: általában férfiak a betegek és a nők hordozók, a beteg férfi összes fia egészséges, összes lánya hordozó, a hordozó fiainak fele beteg, lányainak fele hordozó.
  • Y-hoz kötött öröklődés: nem ismert az Y kromoszómához kötött rendellenesség. Az Y kromoszóma elsősorban az ivari jelleg kialakulásáért és működéséért felelős. A lombikprogramok fejlődésével az Y kromoszóma olyan hibái is örökölhetőek lettek, melyek azelőtt a meddőség miatt nem voltak azok.
GéndiagnosztikaGenetikai rendellenességek